肝癌

一、肝癌現狀 

肝癌是全球範圍內致死率較高的惡性腫瘤之一，全球範圍內，每年有大約75萬人被確診為肝癌，其中因其死亡的人數大約為70萬。肝癌一直是我國癌症“死亡榜”上排名靠前的疾病。不同於西方國家和地區，我國肝癌患者多數存在乙型肝炎病毒感染和由此引起的肝硬化背景，約70%-80%患者確診時已處於中晚期，病情複雜，預後差，而且我國肝癌平均5年生存率較低為12.1%（日本45.5%，美國21%）。肝癌症狀可因肝癌位置、大小、鄰近器官受侵犯程度、轉移情況而異。首發症狀以肝區疼痛常見，其次是上腹包塊、乏力、消瘦、腹脹、發熱、出血傾向、下肢水腫、骨轉移有壓痛等。早期肝癌通過手術切除或肝移植可實現60%-70%的5年生存率，部分患者甚至可治癒。對於中晚期患者，治療模式已從單一手段轉向多學科協作（MDT），結合手術治療、消融治療、放療、靶向治療、免疫治療及系統化療等，形成個體化綜合治療方案。

 

二、肝癌的分類與治療

原發性肝癌的組織學分型治療特點

原發性肝癌主要包括肝細胞癌、肝內膽管癌和混合型肝癌，其中肝細胞癌占85%~90%以上。肝癌的治療需根據其病理分型、分子特徵及臨床分期制定個體化方案。

1. 肝細胞癌（HCC，占75%-85%）

   • 治療核心：以手術、局部消融（射頻/微波）、介入治療（TACE）為基礎，聯合靶向（如侖伐替尼）和免疫治療（如PD-1抑制劑）。

   • 分子亞型：

     • 增殖型（CTNNB1突變、TERT啟動子突變）：對免疫治療反應較差，優先靶向藥物（如索拉非尼）。

     • 免疫活化型（PD-L1高表達、TMB高）：適合免疫聯合治療（如“阿替利珠單抗+貝伐珠單抗”）。

2. 肝內膽管癌（ICC，占10%-15%）

   • 特點：侵襲性強，易轉移，對傳統化療（吉西他濱+順鉑）敏感，靶向治療依賴基因檢測（如IDH1突變可用艾伏尼布，FGFR2融合可用培米替尼）。

3. 混合型肝癌（cHCC-CCA，罕見）

   • 治療挑戰：兼具HCC和ICC特徵，需綜合兩種病理類型的治療方案，必要時行基因檢測指導用藥。

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肝癌的主要治療方法

肝癌治療方法包括外科手術、消融治療、放射治療、化學治療、靶向治療、免疫治療等。

1）手術治療

手術一直以來都是肝癌的重要手段，與其他治療方法相比，手術切除後肝癌患者的預後更好，且無論是早期、中期還是晚期肝癌，都有可能獲得手術機會。有研究結果顯示，與全身治療相比，血管浸潤肝細胞癌手術切除的效果更好，延長了患者生存期近3倍（手術切除的中位生存期為21.4個月，全身治療的中位生存期僅為8.1個月）。隨著手術技術的不斷提高、醫療設備的更新換代，除了傳統的開腹手術，腹腔鏡及達芬奇機器人手術系統已廣泛應用於臨床，通過微創手術進行肝癌切除術，創傷更小，住院時間更短，更大程度地減輕患者的創傷和痛苦。

2）消融治療

近年來，消融治療已經成為肝癌治療的重要選擇之一。目前消融治療包括兩種，一種是微波消融，另一種是射頻消融。

射頻消融治療是近年來廣泛應用於肝癌的局部治療手段，是利用熱效應和腫瘤不耐熱的特點達到毀損腫瘤目的的根治性療法，其具有創傷小、效果好、住院時間短等優點。

微波消融（MWA）作為局部熱消融的一種，近年來已廣泛應用於各種實體腫瘤的治療，尤其是在小肝癌治療方面，國內外報導經皮微波消融治療（PMCT）的近、遠期療效與射頻消融無明顯差異。

另外，射頻消融可作為姑息性治療或聯合治療的一部分。

3）化學治療

化療是通過使用化學藥物殺滅癌細胞達到治療目的，是目前治療癌症最有效的方法之一，和手術、放療一起並稱癌症的三大治療方法。但肝癌對化療表現為原發性耐藥，化療在肝癌術後輔助治療中不能提高療效，不作為常規治療手段。

經肝動脈化療栓塞 (TACE)是肝癌主要的非手術治療手段，與傳統化療作用於全身不同，經肝動脈化療栓塞是指通過將高濃度的化療藥物直接注入腫瘤的供血動脈來“殺死”腫瘤細胞，進而控制腫瘤的生長和發展，能提高肝癌化療效果，減少全身毒副反應。肝動脈化療栓塞術（TACE）適用於沒有轉移或轉移部位少的局部肝癌治療。

肝動脈灌注化療（HAIC）是經股動脈插管將化療藥物長時間持續注入腫瘤供血動脈的一種區域性局部化療。由於肝臟是具有雙重血供的特殊器官，正常肝臟主要由門靜脈供血，肝動脈血供僅占約25-30%，而肝癌組織約90%的血供均來源於肝動脈。肝動脈灌注化療可通過肝動脈對腫瘤持續灌注高濃度細胞毒性藥物，發揮最大限度的殺傷作用，而不會對正常肝臟組織造成大的不良影響。

4）放射治療

放射治療是使用高能x線或者其他粒子射線摧毀癌細胞。最常用的放射治療包括光子線和粒子線，包括直線加速器、伽馬刀、射波刀、螺旋斷層放療（TOMO)、質子重離子等都屬於放療的範疇。對局限於肝內的肝癌，在接受經肝動脈化療栓塞 (TACE)後有腫瘤殘存者，放療可以補充TACE的不足，鞏固效果，延長患者生存期；此外，在臨床上也經常將兩種治療方式聯合使用。肝癌患者出現肝外轉移 (淋巴結、骨、腎上腺、肺、腦轉移等)的情況，轉移灶浸潤、壓迫導致的症狀如疼痛、黃疸、咳嗽等，放療可以有效緩解症狀，提高生存品質。

質子重離子治療是一種新興的放療手段，與傳統的放療方法不同，質子重離子治療有著獨特的物理特性，可以減少放療對腫瘤周圍正常肺組織及其他器官的劑量，將劑量集中在病變處，從而在提高治療效果的同時減少因放療帶來的副作用。目前，質子重離子已經成為肝癌放療的重要選擇，早期肝癌及局部晚期肝癌均可受益。對確診的非轉移性、不可切除的肝細胞癌患者，使用質子療法的中位總生存期（31個月 vs 14個月）及2年生存率（59.1% vs 28.6%）均為使用光子療法患者的兩倍以上。

4）靶向治療

分子靶向藥物治療是近年新興的一種治療手段，因其具有高度選擇性地殺死腫瘤細胞而不殺傷或僅很少損傷正常細胞的特點，安全性和耐受性較好、毒副作用相對較小，不少患者都視其為治療肝癌的一線生機。常用于治療肝癌的靶向藥物包括索拉非尼 (Nexavar)、樂伐替尼 (Lenvima)、瑞戈非尼 (Stivarga) 、卡博替尼 (Cabometyx)、貝伐單抗（Avastin）、雷莫蘆單抗（Cyramza）等。

5） 免疫治療

疫檢查點抑制劑可阻斷免疫抑制通路，恢復體內免疫細胞對癌細胞的殺傷力，阻斷腫瘤抗原性逃逸，因此，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤治療中都大有用武之地。常用於肝癌治療的免疫療法包括卡瑞利珠單抗（Cabozantinib）、帕博利珠單抗（Keytruda）、納武利尤單抗(Opdivo，nivolumab)、伊匹單抗（Yervoy，ipilimumab）、阿特珠單抗（Tecentriq，atezolizumab）等。此外，靶向聯合免疫、雙免疫療法等組合療法也成為了肝癌治療的重要選擇。例如2020年3月，FDA批准PD-1抑制劑Opdivo(nivolumab)聯合CTLA-4抑制劑Yervoy(ipilimumab)雙免疫治療既往接受過索拉非尼治療的肝細胞癌(HCC)患者，中位生存期（mOS）可達23.7個月。

 

三、肝癌的靶向藥物選擇策略

目前，中美兩國共有12種新藥獲批，可供臨床使用。晚期肝癌根據治療階段和患者個體差異，會採用靶向藥物遵循序貫治療原則進行治療：

1. 一線治療

   • 索拉非尼（Sorafenib）：首個獲批的無法手術或遠處轉移的肝細胞癌的一線治療靶向藥，屬於多靶點（VEGFR、PDGFR等）酪氨酸激酶抑制劑，但療效有限（中位生存期約6-10個月）。

   • 侖伐替尼（Lenvatinib）：針對VEGFR，療效不劣于索拉非尼，且對亞洲患者（尤其乙肝相關肝癌）沒接受過全身治療的不可切除肝癌更具優勢。

2. 二線治療

   • 瑞戈非尼（Regorafenib）：用於索拉非尼或侖伐替尼治療失敗後的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可延長生存期。

   • 阿替利珠單抗（Atezolizumab）+貝伐珠單抗（Bevacizumab）：免疫聯合抗血管生成方案，成為部分患者的一線或二線選擇。

   • 雷莫西尤單抗：是VEGF/VEGFR拮抗劑單抗，用於治療經索拉非尼治療失敗且AFP水準高於400 ng/ml的HCC患者。

3. 三線及後續治療

   • 阿帕替尼（Apatinib）：國產VEGFR-2拮抗劑，用於既往接受過至少一線系統性抗腫瘤治療後失敗或不可耐受的晚期HCC肝癌患者。

   • 新型藥物臨床試驗：如FGFR抑制劑、MET抑制劑等處於研發階段，需結合基因檢測結果選擇。

上述靶向藥物主要是用於肝癌的進展期或晚期，亦或是肝癌術後復發的患者，具體使用時需要綜合考慮肝癌病人具體的癌情、身體狀況等因素做出合理選擇。

 

四、未來趨勢與挑戰

肝癌治療已進入多模式、個體化時代，靶向藥物聯合免疫治療成為主流趨勢。未來需進一步探索生物標誌物驅動的精准治療，並加強基礎肝病管理與全程康復支援。

1. 精准醫療與生物標誌物
   尋找驅動基因（如ETV4、S100A9）和分子分型，指導靶向藥物與免疫治療的精准匹配。例如，PD-L1表達水準、TMB（腫瘤突變負荷）逐漸成為免疫療效預測指標。

2. 新療法與新靶點的探索

3. S100A9+MDSCs免疫抑制環路及靶向抗體聯合PD-L1抑制劑的協同效應。此外，溶瘤病毒（如VG161）為多線治療失敗的肝癌患者帶來生的希望。

4. 聯合治療的優化

   • 靶免化三聯療法：靶向藥物（如侖伐替尼）+免疫檢查點抑制劑（如納武利尤單抗）+含奧沙利鉑的化療，已在臨床試驗中顯示高緩解率（ORR超35%）。

   • 局部+系統治療結合：如釔90微球內放療聯合靶免方案，提升局部控制率。

5. 基礎肝病管理
   中國肝癌患者多合併乙肝、肝硬化，需同步抗病毒治療（如恩替卡韋）及肝功能保護，避免治療中斷。

隨著治療方案的不斷增多，肝癌治療的效果也在穩步提升。除此之外肝癌患者患者還應定期篩查（如AFP檢測、影像學檢查），高危人群（乙肝攜帶者、肝硬化患者）需每6個月隨訪，早發現早治療，增加治癒的可能性。